A evolução do papel da estratégia de controle de contaminação no Anexo 1

Uma estratégia de controle de contaminação é um processo cíclico criado para fazer com que os fabricantes identifiquem e resolvam riscos. Com a atualização da minuta de 2020 do Anexo 1, David Keen, da Ecolab, analisa os interessantes impactos específicos de mudanças na função de uma CCS bem projetada.

Two technicians looking at something in a cleanroom

O que é uma estratégia de controle de contaminação (CCS, na sigla em inglês)?


Quem já está familiarizado com os regulamentos da UE sabe que eles contam com um glossário. Quando as três palavras "estratégia de controle de contaminação" são usadas juntas, pode-se presumir que o glossário é o local para buscar uma definição clara.

Na minuta de 2017 do Anexo 1, o termo "estratégia de controle de contaminação" (CCS) foi mencionado e colocado em contexto, mas não incluído no glossário. Desde então, ele foi adicionado à versão atual (12), o que nos faz querer saber o motivo.

Por que isso é importante e o que isso nos diz? As três palavras claramente são usadas juntas, e quando combinadas, você tem uma direção clara do que deve fazer. Tanto a seção de escopo do Anexo (1) quanto a seção de princípios (2) da minuta de 2017 do Anexo, e agora a versão 12 de 2020, nos oferecem uma quantidade útil de informações sobre por que você deve aplicar uma CCS. Em essência, é um processo cíclico projetado para fazer com que os fabricantes identifiquem, avaliem e controlem o risco de contaminação na qualidade de seu produto e protejam o usuário final.

Por que esse requisito foi adicionado à minuta do Anexo? Basta olhar a lista mais recente de recalls de medicamentos, citações regulatórias ou até mortes causadas pela contaminação de produtos esterilizados para entender que esse problema é real e atual. A indústria farmacêutica conhece bem as diversas causas e efeitos de contaminações, mas uma visão de longo prazo pode fazer você concluir que, aparentemente, os fabricantes são incapazes de evitar que esses problemas ocorram novamente.

Regulamentações e GMP são atualizadas quando práticas melhores são identificadas, quando avanços tecnológicos causam mudanças ou até quando erros são cometidos. A psicologia humana parece incapaz de prever quando as coisas darão errado; o cérebro está muito conectado para formar hábitos e pode ficar cego para os sinais. Os humanos provavelmente aprendem melhor por meio do processo de tentativa e erro. Infelizmente, esse método de aprendizagem, quando se trabalha com produtos esterilizados, está longe de ser seguro.

O requisito de ter uma CCS, portanto, foi uma adição crítica para a minuta de 2017 do Anexo e tem uma proeminência ainda maior na versão 12 da minuta de 2020.


Análise de versão 12 de 2020 da minuta do Anexo


Por toda a versão 12 da minuta do Anexo, foram identificadas áreas que devem ser abordadas pela CCS de uma instalação.

No Princípio da Seção 2, você é informado de que uma CCS funcional agirá como uma "verificação de saúde" nas suas funções de controle e monitoramento. Ela informa ao leitor que coletar dados sobre o status das operações de produção não é o suficiente. Em vez disso, você deve avaliar os dados e buscar tendências que possam ser uma indicação de uma perda iminente de controle e, mais importante, evitar que isso aconteça.

As linhas 67-68 do texto da minuta pedem que você pegue os dados de tendências e aplique-os de volta na CCS de sua instalação, transformando-a em um documento vivo que se ajusta às mudanças nas instalações e que pode se tornar um documento primário que detalha como uma instalação está minimizando os riscos à qualidade do produto. A Seção 2.6 foi adicionada para garantir ainda mais que a instalação adote uma abordagem de ciclo de vida à CCS e que etapas de redução de riscos atualizados para prevenção de contaminação a alimentem.

As linhas 75-117 detalham as catorze áreas em questão (incorretamente numeradas de i a xv, já que a iii está faltando na minuta), que essencialmente cobrem todos os aspectos das operações de produção. Isso não deve ser uma surpresa, já que uma estratégia que abranja toda a instalação deve considerar tudo. Elas também obtêm as métricas de qualidade e os relatórios de desvio já existentes da instalação e os aplicam no ciclo de feedback para a CCS.

Quando algo dá errado, a instalação deve ser capaz de evitar que isso aconteça novamente (CAPA) e ajustar seu perfil de risco na CCS de acordo. A declaração final dessa seção lembra as instalações de reconhecer que para que um produto continue esterilizado, a esterilização terminal e os testes de esterilização não são as únicas considerações (Seção 2.7).

O teste de esterilidade em si é estatisticamente irrelevante, sendo, na melhor das hipóteses, capaz de detectar apenas contaminação bruta.

Na Seção 3, Sistema de Qualidade Farmacêutica (PQS), há uma breve menção à CCS (seção 3.1, Parte iv) na qual o processo de gestão de riscos da instalação deve ser usado para gerar e manter a CCS.

A Seção 4, Instalações, 4.3, discute a necessidade de controlar intervenções humanas em sistemas de barreira de acesso restrito (RABS). Não há nada de ilógico nisso, já que os humanos são a maior fonte de contaminação microbiana em salas limpas. Essa seção exige que as instalações revisem as intervenções e, se possível, removam sua necessidade. Quando elas não puderem ser evitadas, ao colocá-las sob responsabilidade da CCS, uma instalação pode demonstrar que analisou essas atividades potencialmente de alto risco.

A Seção 4.12 pede para você considerar usar vestiários separados de entrada e saída para o pessoal caso o risco de contaminação cruzada seja alto. Novamente, a decisão de usar um ou vários vestiários é motivada pela CCS e é baseada em risco. Ela prossegue para orientar que itens não rotineiros necessários dentro de salas limpas devem estar sujeitos a uma avaliação de risco específica e que quaisquer medidas de mitigação sejam baseadas nessa avaliação. O método de transferência de itens não rotineiros, normalmente por meio de desinfecção, deve ser documentado de acordo com a CCS.

Um ponto importante é que isso exige que as instalações realizem limpeza E desinfecção como parte do processo de transferência de materiais. A desinfecção não funcionará em uma superfície suja, portanto, é necessário considerar limpá-la primeiro. Isso será mais apropriado para itens não rotineiros, já que os itens rotineiros normalmente serão embalados três vezes e pré-esterilizados.

A Seção 4.16 é uma adição à minuta na qual a CCS está atrelada a outro parâmetro. Há uma exigência para que uma instalação documente os regimes de controle de pressão para os isoladores ou para as próprias salas limpas na CCS.

Os diferenciais de pressão e parâmetros de alarmes devem ser justificados e documentados na CCS.

Na Seção 4.32, o Anexo especifica a velocidade do ar para o fluxo unidirecional necessário para a produção de rotina.

A referência à CCS aqui é para quando velocidades de ar mais altas ou mais baixas do que a faixa especificada precisarem ser usadas e justificadas. A Tabela 3 dessa seção está alinhada a essas considerações de velocidade do ar. No entanto, há um asterisco nos testes de velocidade de ar exigidos para os graus B a D. A nota de rodapé da tabela informa que com base na sua CCS, você poderá querer realizar esse teste se houver um risco particular à qualidade do produto nessa área ou sala em particular. É claramente afirmado que esses testes são um requisito para as zonas de enchimento (por exemplo, ao preencher produtos com esterilização terminal) e base para RABS de grau A.

É certo que os isoladores aparecem de forma proeminente no Anexo e nos requisitos de CCS, já que sua operação (deficiente) pode causar riscos microbiológicos significativos. A Seção 4.22 pede que os métodos da instalação para limpeza, desinfecção ou descontaminação de um isolador da instalação sejam avaliados como parte da CCS. Ela também aborda, por meio da avaliação de risco documentada na CCS, a sala limpa de fundo que circunda o isolador. Quanto mais alto o risco identificado com a operação do isolador, maior o grau da sala limpa na qual ele deve estar situado.

Uma deficiência conhecida nos sistemas do isolador e no RABS são as luvas fixas. Caso elas sejam danificadas, a barreira entre humanos e a área crítica terá sido rompida. Há equipamentos de vários níveis de sensibilidade que podem ser empregados para auxiliar na detecção de vazamentos das luvas. No entanto, os requisitos da CCS não mencionam especificamente a frequência ou a sensibilidade dos testes. O que o Anexo pede para uma instalação considerar é a frequência da troca de luvas.

Na Seção 5, Equipamento, 5.1, há a expectativa de que a qualificação do equipamento seja mantida atualizada. Se o equipamento começar a se mover dos pontos de ajuste validados, o risco de contaminação obviamente aumentará. Aqui, a abordagem de "ciclo de vida de validação", uma parte importante do QMS, está sendo influenciada e afetada por uma CCS.

A Seção 6, Utilitários, também abrange sistemas de vácuo e resfriamento. A orientação é realizar uma avaliação de risco nesses sistemas críticos para determinar se quaisquer intervenções exigidas oferecem benefícios e para garantir que quaisquer riscos subsequentes sejam mitigados. A Seção 6.23 inclui uma exigência de limpeza e desinfecção para sistemas de vácuo e resfriamento. No entanto, ela também afirma que os requisitos para isso devem ser determinados por uma avaliação de risco na CCS. Isso amenizou esse requisito e o tornou mais compreensível.

A Seção 7, Pessoal, 7.10, foi atualizada em resposta às mudanças na abordagem tecnológicas para a limpeza de salas limpas. À medida que sistemas que utilizam papel são substituídos por sistemas eletrônicos, dispositivos móveis são, cada vez mais, usados em ambientes de salas limpas. No entanto, nem todos os dispositivos são robustos o bastante para serem permitidos em uma sala limpa. Essa nova seção permite esses dispositivos, contanto que eles sejam fornecidos pela empresa exclusivamente para uso em salas limpas e que resistam ao processo de limpeza e desinfecção para transferência para uma sala limpa. O uso e desinfecção desses itens devem ser documentados na CCS.

Uma adição bem-vinda à Seção 7, Pessoal, 7.14, é a Parte iv, que oferece instruções específicas sobre quando usar luvas em áreas de Grau D. Elas devem ser usadas se houver um risco definido de contaminação do produto ou do processo. Isso é bastante útil. Eu frequentemente encontro debates sobre quando usar luvas nessas áreas de graus mais baixos. A recém-intitulada Seção 8, Produção e Tecnologias Específicas, que apareceu primeiro na minuta de 2017 do Anexo, foi revisada na versão 12 de 2020 da minuta. O parágrafo 8.8, com o subtítulo Preparação Asséptica, explica particularmente bem a filosofia por trás da CCS e pode ser aplicado ao resto do texto contido no Anexo, e vale a pena citar por extenso:

"8.8 O processo asséptico deve estar claramente definido. Os riscos associados ao processo asséptico, e quaisquer requisitos associados, devem ser identificados, avaliados e controlados adequadamente. A CCS da instalação deve definir claramente os critérios de aceitação para esses controles, requisitos de monitoramento e análise de sua eficácia. Os métodos e procedimentos para controlar esses riscos devem estar descritos e implementados. Riscos residuais aceitos devem estar formalmente documentados."

A Seção 8.9 prossegue para fornecer mais dicas úteis sobre todo o escopo dessa seção específica. Ela afirma que a análise de risco não termina com a filtragem estéril, mas é aplicável durante a preparação do ambiente asséptico, durante todos os estágios de processamento e até que o produto esteja vedado em seu recipiente final.

A Seção 8.82 recomenda o uso de filtragem dupla ao realizar a esterilização final com filtro. Naturalmente, a decisão de usar filtragem em vez de outras formas de esterilização e quando usar 1 ou 2 filtros em linha deve ser indicada pela CCS.

Os filtros e a CCS são mencionados novamente nessa seção em associação à produção de campanha (a partir da seção 8.96). O enchimento contínuo ou de campanha ao usar filtros, tanto para produtos quanto para utilitários, como gases, oferece um nível de risco diferente daquele da produção de batelada a batelada. Dessa forma, o enchimento de campanha e os riscos específicos associados, inclusive os associados à filtragem, devem ser documentados na CCS. O leitor deve consultar os pontos i a iv da Seção 8.84 para ver dicas úteis do que deve ser considerado.

Quando blow-fill-seal (BFS) é considerado em uma subseção da Seção 8, ela considera que os riscos do processo BFS para o produto em particular devem ser levados em consideração (na forma de uma avaliação de risco). Isso é reforçado ainda mais na Seção 8.107, em que o projeto, controle e manutenção dos sistemas de armazenamento, amostragem e distribuição de polímeros, e a capacidade do sistema de extrusão de fornecer a garantia apropriada de esterilidade para o recipiente moldado (formando o recipiente final), são avaliados quanto ao risco de serem uma fonte de contaminação. Além do monitoramento da própria máquina de enchimento.

Na Seção 8 está a subseção para liofilização (uma desidratação por congelamento). Novamente, a seção exige que todos os riscos associados a esse processo sejam documentados na CCS da instalação, e a prevenção de contaminação microbiológica e por partículas está destacada como uma consideração importante para esse processo. A Seção 8.112 também exige que o processo de esterilização de batelada a batelada seja pensado em termos de risco e documentado na CCS da instalação.

As subseções seguintes discutem os sistemas fechados e de uso único (DSUS), que oferecem um risco menor de contaminação externa se comparados com a produção aberta mais tradicional. Esses sistemas reduzem os riscos conhecidos associados ao enchimento aberto, seja por meio de um projeto deliberado ou por uma consequência "não intencional" da própria tecnologia. Esses riscos, incluindo alguns riscos específicos associados a sistemas de uso único, e sua mitigação precisam ser adicionados à CCS da instalação. A Seção 8.19 cobre a principal deficiência de um sistema fechado, que é o risco associado à realização de conexões assépticas. A Seção 8.122, para sistemas de uso único, oferece dicas sobre os riscos específicos dessa tecnologia e como eles devem ser avaliados como parte da CCS.

 

A Seção 9, Monitoramento ambiental e de processo viável e não viável, na subseção "Geral", destaca em 9.1 que a CCS serve para prevenir ou minimizar o risco de contaminação microbiológica ou por partículas. Uma repetição de um trecho anterior do documento, mas que ajuda a reforçar a mensagem sobre a utilidade da CCS de uma instalação.

O monitoramento ambiental deve constituir uma parte importante do sistema de monitoramento para demonstrar o nível de controle aplicado para riscos identificados na CCS. Em vez de mostrar os resultados individuais, essa ferramenta mais poderosa de tendências deve ser usada para revisar periodicamente as avaliações de risco em uso e determinar se elas precisam ser repensadas (parágrafo 9.4).

Essa subseção também cobre alguns dos trabalhos físicos e análises que podem ser realizados (não incluindo amostragem de EM) para oferecer suporte e evidência para a avaliação contínua de risco. Após o trabalho inicial ter sido feito para definir o nível de risco e os controles, o Anexo pede que você use esses dados posteriormente. Esse parágrafo pede que você não considere o EM apenas como parte de um processo de batelada a batelada, mas que considere seu uso para determinar a eficácia de outras medidas de controle de salas limpas, como desinfecção. Infelizmente, é comum que em instalações estabelecidas o processo de desinfecção seja raramente revisto e examinado, e, normalmente, somente os resultados de EM da instalação são usados para justificar a eficácia do processo. No entanto, a escolha inadequada de desinfetante ou a desinfecção mal realizada de superfícies pode aumentar os níveis de contaminação.

A tabela 6, no capítulo "Geral", contém os limites de partículas não viáveis transmitidas pelo ar. Ela inclui os limites universalmente aceitos de 0,5 μm/m3 e os limites mais controversos de 5,0 μm/m3.

A observação 2 dessa tabela oferece uma explicação científica sobre por que ainda há interesse em documentar e analisar tendências de contagens de 5,0 μm/m3, novamente com referência à CCS da instalação. Em termos simples, o intuito de monitorar e analisar tendências dessas partículas maiores é buscar evidências de uma tendência negativa na área. Um exemplo disso pode ser um equipamento ficando desgastado e começando a liberar mais partículas não viáveis. Essas partículas podem passar despercebidas com o nível mais alto de ruído de fundo no nível de 0,5, mas podem ser mais detectáveis com um tamanho maior de partículas. Seja qual for sua opinião sobre o problema de 5 mícrons, ele está aqui para ficar, pelo menos nessa versão.

O parágrafo 9.20 aborda como uma instalação deve avaliar o risco de não ser capaz de realizar algumas amostras de EM esperadas.

("Nos casos em que os contaminantes estão presentes devido aos processos envolvidos e poderiam danificar o contador de partículas ou apresentar um risco (por exemplo, organismos vivos, produtos em pó e riscos de radiação.")

Como a não realização do monitoramento poderia ser considerado algo crítico, isto é claramente um risco que precisa ser mitigado.

O parágrafo 9.24 fala sobre o desempenho das amostragens nas áreas críticas. Em termos simples, essas técnicas de amostragem não deveriam ter um impacto negativo no processo de produção. Esses métodos devem ser avaliados e documentados na CCS. O parágrafo demonstra quando a não realização da amostragem oferece um risco menor do que sua realização. Para ser absolutamente claro, pessoalmente, eu acredito que o monitoramento ambiental é uma ferramenta muito poderosa quando realizado corretamente, mas em alguns casos, o risco supera os benefícios.

Continuando o tema de monitoramento ambiental e risco, o parágrafo 9.33 pede para que o monitoramento de pessoal seja baseado em fundamentos científicos. Para isso, eu leria uma "abordagem baseada em risco", em vez de uma "abordagem genérica".

Por exemplo, um processo no qual o monitoramento é realizado após todas as intervenções críticas pode ser melhor do que um realizado apenas uma vez na saída, independentemente do número de intervenções. Novamente, a frequência do monitoramento para os dois cenários deve ser justificada na CCS.

A última parte a ser associada com a CCS de uma instalação na seção 9 é o parágrafo 9.37, Parte xii. Aqui, há um requisito de que as atividades no início e no fim de um enchimento de campanha (geralmente diferentes de atividades rotineiras, e potencialmente com um risco maior) sejam cobertas por algo como uma simulação de processo asséptico.


Conclusão


Uma estratégia de controle de contaminação bem pensada e implementada deve ajudar uma instalação a reduzir o risco de problemas de qualidade dos produtos. A partir dessa revisão, parece não haver novas atividades associadas ao processo, exceto a documentação do(s) próprio(s) documento(s) de estratégia. Fundamentalmente, uma CCS bem planejada demonstrará a um inspetor regulador ou auditor que a instalação está ciente dos riscos específicos aos seus produtos e como reduzi-los.

A capacidade de uma instalação de demonstrar esse nível de consciência sobre seus problemas em potencial ajuda muito a demonstrar que ela é uma entidade competente em conformidade com as boas práticas de fabricação.

 

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Ecolab Life Sciences Expert

David KeenDiretor de Serviços de Consultoria em Microbiologia e Validação
Atual presidente da Pharmig, uma organização de microbiologia farmacêutica

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